论文解析FBRM和PVM研究卡马西平无

引言

本研究使用FBRM和PVM研究了卡马西平（CBZ）从多晶型III向卡马西平二水合物（CBZH）的转化。系统研究了搅拌速率，温度，初始晶体尺寸，溶剂组成和添加晶型对晶型转化的影响。通过紫外分光光度计检测溶液中CBZ的瞬时浓度，并结合离线PXRD定量固相组合物的组分，鉴定转化的速率控制步骤。结果表明，提高搅拌速度可以加速CBZ从多晶型Ⅲ向CBZH的转化;较高温度或较大尺寸的初始晶体大大延长了III至CBZH的转变时间;添加晶种缩短了转化时间，加入乙醇会诱导成核并加速转化。

水中无水形式和水合物形式之间的转化与多晶型转化非常相似，了解和控制药物化合物的无水物-水合物相转变至关重要。溶液介导的转化在溶剂的存在下发生，并且通常由两种形式之间的溶解度差异驱动。溶液介导的转化遵循Ostwald定律并涉及三个基本过程：（a）亚稳定固体的溶解，（b）分子单元的自识别以使更稳定的固相成核，和（c）稳定相的生长。

实验部分

样品的测试：

离线图像分析：PanasonicLumixDMC-FZ20系统

UV-分光光度法：

使用X射线衍射仪：D/MAX

扫描电子显微镜：Philips30XLHoland

定量X射线衍射：两种形式的CBZ的明显不同的PXRD图，使得我们能够定量测定无水物III形成二水合物的相转化速率。通过测量消失或出现独特峰的速率，可以确定两种晶体形式之间的转化的动力学。

根据Zhu提出的特征平面处的峰强度（I）之间的关系评价浆料中两种晶形的比例，然后表示为CBZ晶型III或CBZH的百分比质量分数，X，如等式1所述，

其中XA是CBZH的质量分数，IiA和IjB分别是CBZH和CBZ晶型III的第i条和第j条衍射线的衍射峰的强度。IoA和IoB分别表示当XA=1和XB=1时CBZH和CBZ晶型III的最强衍射峰强度。使用对应于（）反射的XRD数据，在12.2°的CBZH，在15.7°的CBZ晶型III进行多晶型转化的定量分析。

结果讨论

搅拌强度的影响:

搅拌强度对CBZ晶型III在28℃下对CBZH的多晶型转化的影响用实验1,2和3在图4中示出.FBRM曲线表明，随着搅拌速率的增加，颗粒计数快速增加。

通过FBRM测量的颗粒计数在rpm下最高，随后为rpm，并且rpm给出最少的颗粒数。清楚地表明，当搅拌速度增加时，平均尺寸减小。

图5显示了CBZIII型在t=25分钟时分别以,和rpm的搅拌速率转化为CBZH的典型PVM照片。在rpm的搅拌速率下，25分钟后，CBZH晶体生长为长而大的针状形状，而晶体在和rpm的搅拌速率下更短和更小。

在和rpm，转化分别在t=70分钟和t=80分钟减慢，在rpm下，转化在约40分钟后减慢。这表明，增加搅拌速率可以加速从晶型III转化为CBZH。

温度的影响：

在较低的温度下，两种方法，即CBZ的亚稳态晶型III的溶解和稳定态的CBZH的重结晶在13℃下（t1=5分钟），和在22℃下（t2=10分钟）同时发生。

在较高的温度下，亚稳多晶型III的溶解首先发生。然后伴随晶型III的溶解出现稳定的CBZH晶型的重结晶（34℃在t3=30分钟，43℃在t4=54分钟）

图7是在13,22,34和43℃下在rpm的搅拌器速度下晶体的弦长分布。在50分钟之前，FBRM弦长分布计数的稳定上升显示出CBZH的成核和生长，特别是在较低弦长区（0-18μm）。

初始晶体尺寸的影响：

图8显示了在28℃的温度下，在rpm的搅拌速率下，具有不同初始晶体尺寸的FBRM颗粒计数的曲线。较小晶体缩短了无水物变为二水合物的转化时间。从5至20分钟，针状晶体出现并增加（图9，实验1），相对应的是FBRM的颗粒计数急剧增加。约分钟后，转化完成，仅存在针状晶体，颗粒计数达到几乎恒定的值。

限速步骤的分析：

为了计算哪个是速率限制步骤，是二水合物形式的结晶或者无水形式的溶解，进行三个实验9,10和11。一个是未加晶种的，一个是加晶种的，另一个（未加晶种的）是向溶液中加入乙醇。实验的温度为34℃，搅拌速率为rpm，初始晶体尺寸较大。加晶种导致比在未接种的实验中在t1=17分钟开始时观察到的更多数目的FBRM计数。然后在t3=分钟，出现更多的针状晶体（CBZH）。

在未加晶种的实验中，FBRM计数在t4=分钟时开始显着增加。与未加晶种相比，加晶种实验中的转化发生得更快。这表明成核可以是转化过程中的速率限制步骤。与未加晶种的实验相比，添加12％乙醇对多晶型转化具有显着影响。在t2=41分钟的时间点，FBRM计数急剧增加，对应CBZH晶体的出现。可以预期在具有高溶解度的溶剂中的转化速率更快。

固体组分的变化：

基于Cardew和Davey开发的模型，如果溶解是限速步骤，则在转化过程中过饱和度为1.0。如果生长是限速步骤，则在转化过程中过饱和度为2.2。图11和13表明，在大部分转化期间（图11和13分别为40-分钟和40-80分钟），过饱和度在?1.2是恒定的。这表明可能有一些其他机制。

通过XRD图案的变化，可以看出，CBZ晶型III通过III和CBZH形式的混合物（10分钟，20分钟）转化为CBZH。晶型III（在15.3°，27.4°处的特征峰）的强度降低，而CBZH峰（在8.8°，12.2°处的特征峰）随时间增加，转化立即开始（在10分钟之前），并且转化速率在50分钟之前快速，然后减慢。

全文总结

使用在线FBRM，PVM和离线XRD研究了水性浆液中CBZ晶型III向CBZ二水合物的转化过程。并研究了各种操作因素。结果表明，增加搅拌速度加速了CBZ从III向CBZH的转化;如果晶型III的CBZ晶体的初始尺寸较大或转变温度较高，则需要更长的时间使CBZ晶型III转化为CBZH。加入乙醇对转化具有显着的效果（缩短转化时间）。对于未加晶种实验，转化时间为约分钟，加晶种将时间缩短约20分钟。转化机制可以证实为CBZ的水性悬浮液介导的溶液转化。

更多详细试验数据及理论分析见原文OrganicProcessResearchDevelopment9,13,–。

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